Cách chơi trong Command & Conquer 4 không còn theo việc thu thập tài nguyên giống như các trò chơi trước đó. Trong chế độ chơi chính, người chơi phải nắm bắt các điểm chiến lược nằm rải rác trên bản đồ, và bảo vệ chúng trước đối phương, đạt đủ điểm theo thời gian để giành chiến thắng trong trận đấu. Command & Conquer 4 sử dụng lối chơi dựa trên lớp căn cứ cũng như một số yếu tố RPG [3].

Có hai phe phái có thể chơi: Global Defense Initiative (GDI) và Brotherhood of Nod. Câu chuyện bắt đầu với thế giới đang bị hấp thụ bởi sự phát triển tràn lan của Tiberium, và là mối đe dọa làm cho Trái Đất không thể ở được. Mỗi phe được chia thành ba lớp: tấn công (Offense), phòng thủ (Defense) và hỗ trợ (Support), mỗi lớp tập trung vào chuyên ngành của riêng mình. Mỗi lớp có các đơn vị quân độc đáo của riêng họ, với chỉ một đơn vị duy nhất được dùng bởi cả ba lớp là Engineer. Lớp tấn công tập trung vào việc dựa vào xe tăng, ít phụ thuộc vào bất kỳ loại ụ tăng cường hoặc căn cứ. Lớp phòng thủ thì tập trung vào chiến đấu dựa trên bộ binh cũng như sử dụng các công trình phòng thủ đơn giản, và cũng là lớp duy nhất để có thể truy cập vào siêu vũ khí Ion Cannon. Lớp hỗ trợ tập trung vào chiến đấu trên không và các loại xe chuyên dùng để đi qua các môi trường khác nhau, và cũng được trang bị với các khả năng hỗ trợ đặc biệt được sử dụng để hỗ trợ đồng đội [3]. Command & Conquer 4 cũng chứa hai phe không thể chơi trong các trò chơi trước đó trong vũ trụ Tiberium: Scrin (C&C3) và Forgotten (Tiberian Sun), nhưng cuối cùng lại trở thành một phần nhỏ trong câu chuyện cũng như một lớp trung lập trên bản đồ [4]. Command & Conquer 4 bao gồm tổng cộng khoảng 90 đơn vị, bao gồm nhiều đơn vị mới và các phiên bản cập nhật của các đơn vị Command & Conquer trước đó [3]. GDI sử dụng walkers và bộ binh trang bị áo giáp cho quân đội của mình trong khi Nod chủ yếu dựa vào người máy và các loại xe sử dụng bánh xích.

Trong trò chơi, mỗi phe có một phần chơi chiến dịch riêng với các câu chuyện kể và diễn ra từ quan điểm của họ, với mỗi kết quả là kết luận cuối cùng của Tiberium Saga. Ngoài 2 chế độ chiến dịch ngắn gọn, Tiberian Twilight cũng có chế độ chiến dịch hợp tác. Độ khó khăn trong chế độ này khác nhau tùy thuộc vào trình độ của người chơi, và mục tiêu sẽ được chia sẻ [5]. Chiến dịch cho cả hai phe phái diễn ra khá giống nhau.